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淺談我國壓片機現狀與發展趨勢

2014-09-02查看:

片劑主要是在散劑和丸劑的基礎上發展起來的,其應用具有悠久的歷史,早在10世紀后期即有了模印片(Mou...
  片劑主要是在散劑和丸劑的基礎上發展起來的,其應用具有悠久的歷史,早在10世紀后期即有了模印片(Moulded Tablets),到1872年JonhWyeth等研制出了壓片機,由此出現了現今應用最為廣泛的壓制片(Compressed Tablets)。此后,隨著科學技術的不斷進步,壓片機械的不斷發展與改進,片劑的生產和應用得到了迅速的發展,目前已成為臨床應用最為廣泛的藥物劑型之一,在世界各國的制劑生產中均占有重要地位。
  在片劑的生產中,壓片機是最為關鍵和重要的設備。在改革開放之前,我國的壓片機生產廠家極少,品種也十分單一,且產量低,壓力小,無自動控制設備,亦不符合GMP。改革開放之后,壓片機的生產廠家、產量和品種有了較大的提高,但大多數還是停留在一些較為中、低檔的普通壓片機上,壓片機的個性化適應性低,不能滿足各種中、西藥廠以及特殊需要,產品的工藝和檢測手段以及配件均比較落后。近年來,GMP改造的深入,壓片機生產得到了大幅度的提高,壓片機的種類也豐富多樣,達40余種,可適用于各種片劑的制備。現今我國的壓片機生產已迅速崛起,并逐步向標準化、系列化、高速化以及多功能化方向發展。
1 壓片機的工作原理及特點
  目前國內各制藥企業所使用的國產壓片機種類大致有單沖式壓片機、花籃式壓片機、旋轉式壓片機、亞高速壓片機、高速壓片機、包芯壓片機和全粉末直接壓片機等幾類。實際上,也可將之簡單地分為單沖式壓片機(單沖壓片機、花籃式壓片機)和多沖式或旋轉壓片機(普通旋轉壓片機、亞高速壓片機、高速壓片機、包芯片壓片機、全粉直接壓片等)。其中,單沖壓片機價格低廉、操作方便、結構簡單,因此廣受實驗室、研究所和醫院院校等研究人員的歡迎,然而由于單沖壓片機存在諸多的不足,有時實驗室小試的結果與實際大生產旋轉式壓片機所得的結果差異很大,無法將其數據直接復制用于實踐生產,常常需要進行調整。旋轉式壓片機則由于結構復雜、價格昂貴、操作者需經過培訓等,使其應用受到一定的限制,多數只用于藥廠生產。單沖壓片機和多沖壓片機特點比較如表1所示。
表1 單沖壓片機和多沖式壓片機特點
特點
單沖式壓片機
多沖式壓片機
壓力
小,1.5 kN
大,5~150 kN
預壓裝置
速度
慢,無調速
快,可調速
過載保護
沒有
物料流動性
不能觀察
能觀察
受壓方式
撞擊式,壓力不均
壓力逐漸增加,均勻
壓縮過程
無保壓時間,排氣差
有保壓時間,排氣好
成品情況
一般,易頂裂
較好
操作過程
簡單,不封閉,不符合GMP
復雜,封閉,符合GMP
1.1 單沖壓片機
  單沖壓片機主要由沖模、加料機構、填充調節機構、壓力調節機構和出片機構組成,其原理是通過偏心輪的轉動帶動上下沖運轉,使之產生相對運動而壓制成藥片。壓力調節器的作用是調整上沖下降的距離,在充填一定的情況下,上沖下降多,上下沖之間的距離愈近,壓力就大,反之就愈小。填充調節機構包括片重調節器和出片調節器,片重調節器用來調整下沖下降的深度(也即下沖的最低位置),目的是控制中模孔內物料的容積即片重;出片調節器可以用來調整下沖升起的高度位置,一般調整至與中模上緣相平。
  單沖壓片機是間歇式生產設備,其生產效率低,一般在40~100片/min;壓片時由于上沖單向加壓而容易產生裂片、噪音大等缺點。單沖壓片機可以手搖,也可以電動連續壓片,一般適用于小批量生產和實驗室試制。目前國內主要有TDP、ZP、YP等型號。
1.2 旋轉式壓片機
  旋轉式壓片機主要由工作轉盤、加料機構、填充調節機構、上下沖的導軌裝置和壓力調節機構組成。工作轉盤由3部分組成:上層為上沖位置、中層為中模、下層為下沖,中層位置裝有填料斗。旋轉式壓片機的工作原理是將多副沖模呈圓周狀裝置在工作轉盤上,各上、下沖的尾部由固定不動的升降導軌控制;工作轉盤由傳動設備帶動旋轉,使得上下沖隨其作同步旋轉,同時又受導軌控制做軸向的升降運動,填料斗中的顆粒連續加入沖模;在上沖上面及下沖下面裝有壓輪,當各自轉動到各自壓輪時,物料被連續壓制成片并連續出片。
  旋轉式壓片機按轉速高低可分為普通旋轉壓片機、高速旋轉壓片機和亞高速旋轉壓片機,其產量每小時為幾萬到幾十萬片之間,可滿足不同的生產需求。(1)目前國內普通旋轉壓片機轉臺的最高轉速只能達30 rmin左右,生產能力較低,一般在10萬片/h左右;(2)高速旋轉壓片機轉臺的轉速一般為5090 rmin左右,生產量大概為(2050)萬片/h;(3)在實際生產過程中,特別是生產一些具有中批量多規格的產品,選擇普通旋轉壓片機難以承擔任務,而選擇高速旋轉壓片機則會出現投資過高和利用率低的局面,可選用生產能力介于普通和高速之間的亞高速旋轉壓片機。與高速壓片機相比,亞高速壓片機具有結構簡單、價格便宜、運行成本低等優點。亞高速旋轉壓片機轉臺的最高轉速可達40 r/min左右,其生產能力大概為(2026)萬片/h
  旋轉式壓片機由于其具有振動小、噪聲相對低、能耗小、產量高、質量穩定以及適合規模生產等特點在國內外得到廣泛應用,已經成為片劑生產的主要機械設備。目前國內生產旋轉式壓片機的廠家較多,其型號主要為ZP系列。
1.3 花籃式壓片機
  花籃式壓片機是一種小型、花籃式連續自動壓片機,它也是單副沖模的壓片機械,但其工作原理與單沖壓片機不盡相同,它主要通過3角皮帶和一級圓柱齒輪,帶動主軸旋轉,主軸上裝有3種凸輪機構,通過三者協調運作,完成填充、壓制、出片3個工藝程序。
  花籃式壓片機與單沖壓片機相比較為笨重,難以進行手搖式壓片,其生產能力與單沖壓片機相差無幾,一般也只適用于實驗室、醫院等部門的小批量生產。由于其沖模較大,裝量也大,還適用于大劑量片劑以及各種異形片的壓制。國內型號主要為THP系列。
1.4 包芯壓片機
  包芯片是近年來國內外發展起來的新劑型,也稱干法包衣片,干法包衣是一種不添加任何溶劑,直接使包衣材料在物料表面成膜的包衣技術,與濕法包衣相比具有可以避免有機溶劑的應用,縮短包衣時間,適用于遇水不穩定藥物等特點。傳統干法包衣片制備時首先需要預先壓制含藥片芯,然后再轉入另一壓片機中進行第2步壓制,一般采用兩臺壓片機聯合起來實施壓制包衣,是將兩臺旋轉式壓片機用單傳動軸連接配套使用。包衣時,先用一臺壓片機將物料壓成片芯后,由傳遞裝置將片芯傳遞到另一臺壓片機的模孔中,在傳遞過程中由吸氣泵將片外的細粉除去,在片芯到達第2臺壓片機之前,模孔中已填入了部分包衣物料作為底層,然后片芯置于其上,再加入包衣物料填滿模孔,進行第2次壓制成包衣片。此法壓制片劑步驟繁瑣、成本較高;而且兩次壓片的方法可能導致無芯片、雙芯片、芯片偏離中心等一系列的質量問題,因此傳統的干法包衣沒有得到廣泛的應用。
  Yuichi Ozeki等人將單沖壓片機進行了改造,研制出一步干法包衣壓片機,可望解決以上提到的傳統干法包衣片存在的諸多問題。一步干法包衣壓片機與傳統的壓片機結構上的不同在于,一步干法包衣壓片機的沖頭含有雙層結構:中心沖和外周沖,中心沖的直徑比外周沖的直徑小。該系統可以裝備在旋轉壓片機上用于工業化大生產,但目前還未有成品上市。
  目前國內外包芯片的制備依舊采用傳統方法,其型號為ZPW系列,產品質量已趕上甚至超過國際同類產品水平,而價格還不到同類產品的1/10,具有極強的競爭力。
1.5 粉末直接壓片機
  粉末直接壓片是將藥物的粉末與適宜的輔料分別過篩并混合后,不通過濕法制粒或干法制粒而直接壓制成片。由于其不必經過制粒、干燥,工藝過程簡單,節能省時的同時,還能保護藥物,特別是增加對濕熱敏感藥物的穩定性,產品崩解或溶出快,成品質量穩定,并能提高片劑制備的工業自動化程度,符合GMP,因此粉末直接壓片機越來越多地被各國的醫藥企業所采用,在國外約有40%的片劑品種采用粉末直接壓片的工藝進行生產。目前國內雖然還以濕法制粒工藝進行壓片為主,但隨著藥用輔料新品種、壓片設備的不斷引進和完善,粉末直接壓片法在國內的應用也將逐漸增加。
  粉末直接壓片是將各種粉末材料直接干壓成型,與顆粒相比,細粉流動性差,易在飼粉器中出現空洞或流動時快時慢,造成片重差異,因此采用振蕩飼粉或強制飼粉裝置可以使粉末均勻流入模孔;由于粉末中存在的空氣比顆粒中的多,可壓性差,壓片時容易產生頂裂需降低壓片速度,此時可采用兩次壓縮法解決這個問題,經過第一次預壓后,排出細粉中的空氣,減少裂片現象,增加片劑的硬度;另外,細粉還具有飛揚性,在直接壓片時,會產生大量粉塵,出現污染與漏粉現象,因此除了在直接壓片處方篩選時選擇可壓性和流動性較好的輔料外,用于全粉直接壓片的機械還應具備強制飼粉裝置,密閉加料裝置,刮粉器與轉臺間的嚴密接合、較好的除塵裝置以及完善的預壓機構等,才能有助于保證整個直接壓片過程的順利進行。
  目前國內也有一些廠家生產的旋轉壓片機可以用于全粉壓片,但在實際應用中還有一些不完善,尚需我國制藥機械專家進一步努力。
我國壓片機與世界先進水平的差距
  國外壓片機的著名生產廠家有德國Fette和Korsch、意大利的IMA、英國的Manesty、比利時的GEA等公司,如今亞洲其他國家壓片機生產質量也有了巨大提高,如日本的HATA和KIKUSUI、韓國SEJONG和PTK、印度的PAM等公司。隨著我國制藥企業GMP改造的深入和技術的不斷發展,國內的壓片機生產技術已經取得了長足的進步,也在向著高產量、標準化和多功能化發展,但與國際先進水平相比,還存在不少的差距,尤其在產量、自動化控制等方面。現就國內外壓片機的差距作簡要介紹。
2.1 速度、產量
  高速高產是壓片機生產廠商多年以來始終追求的目標,以前的壓片機已遠遠不能滿足市場的需求。目前國內生產高速旋轉壓片機的廠家不到10家,其最高產量目前只能達到70萬片/h,而國外先進醫藥機械公司生產的壓片機其最高產量大都已經超過100萬片/h,為了提高產量,國外不少壓片機的轉臺越做越大,沖位數亦越來越多,現將國外一些公司生產的高速壓片機產品型號及特點做一闡釋,如表2所示。
表2 國外高速壓片機產品型號和特點
生產公司
產品型號
最高產量/(萬/h)
最大沖位數
FETTE
3090i
113
79
FETTE
4090i
150
122
Korsch
XL800
102
95
Courtoy
ModulD
107
89
Manesty
Xpress700
101
81
生產公司
產品型號
轉臺速度/ (r /min)
預壓力/ kN
主壓力/ kN
FETTE
3090i
15~120
100
100
FETTE
4090i
10~68
160
160
Korsch
XL800
5~90
100
100
Courtoy
ModulD
10
100
Manesty
Xpress700
100
100
2.2 集成化、模塊化和自動化控制
  將臺板上的組件組合到一整個模具上,使得在壓片過程中,組件的拆卸清洗更為方便,工人勞動強度降低,同時可以減少產品和設備的損耗,使得維護更為簡單。
  Courtoy公司目前又推出更高等級的高密封ECM(Exchangeable Compression Module)和具備清洗能力的高密封ECM,操作人員也不需要穿著密不透風的工作服。壓片機中獨立的ECM也免除了使用防塵罩,使壓片機的能見度大大提高,易于維護保養,可以盡量不使用費用高昂的無塵空間。如該公司生產的ModulD型壓片機采用集成組合設計技術,壓片機上靠近轉臺所有接觸成品的零件均安裝在一個ECM上,使壓片機的變型或上下場更加迅速,一批產品加工完成之后操作工可簡單迅速斷開一個ECM,用另一個清潔的ECM來替換它,整個更換過程不超過30 min,而傳統的壓片機需8 h。這些設計使得生產一些小批量、高附加值或如荷爾蒙、抗癌藥之類有毒有害藥品的加工更加方便和經濟。
  來自歐美的壓片機,很注重對其實施全方位的自動化控制,國內目前片劑的檢測主要通過人工抽檢來完成,信息采集慢且無法與壓片機自動控制系統實現聯動,勞動強度大。現今一些譬如自動或在線片劑檢測儀(Automatictab lettester foron-line quality control)能很好地解決這些問題,如德國FETTE的Checkmaster 4.1型在線檢測儀和比利時GEA的自動片劑檢測儀可以作為獨立裝置直接與壓片機出片裝置連接,隨機抽取樣品,迅速對片劑的重量、厚度和硬度作出分析,隨即將分析報告通過通訊電纜傳遞給壓片機控制系統,壓片機控制系統根據檢測信息迅速作出判斷和調整。
2.3 21 CFR Part 11的運用
  1997年美國FDA為了保證制藥企業電子記錄與電子簽名的可靠性、完整性和保密性,確保其符合GMP,其聯邦法規21章第11款頒發了“電子記錄、電子簽名(ER/ES)”的有關條例,即著名的21 CFR Part 11。電子記錄是指諸如文本、圖形、數據、音頻、圖示或其他通過計算機系統所創建、修改、維持、存檔、調取或分配的數字形式的信息表達之間的任意組合。電子簽名是指由個人執行、采用或授權,并經過計算機數據編譯的任意一個或一系列符號,這些符合與個人手寫簽名具有同等的法律效力。此項條例的目的在于為藥品食品的產品加工過程引入電子技術提供便利,其可以提供適用而又實用的指導方針,指導人們如何通過電子形式來完成過去以書面形式完成的任務。
  21 CFR Part 11對壓片機實施全方位的自動控制,即自動對預壓力、主壓力、出片力、壓力平均值、單個沖模壓力值、填料深度、預壓上沖入模深度、主壓上沖入模深度、預壓片厚、主壓片厚、沖模負載允許值、產量、轉臺速度、加料電機速度、潤滑和故障等等數據進行測量、讀取、監控、定時貯存和打印報表;并通過驗證,確保上述數據采集和記錄的準確性、真實性、可靠性和完整性;同時設置多級密碼,對訪問人的權限進行限制,以及對文檔加密,保證數據設置、運行、讀取和管理的安全;它還可以保護數據記錄以使它們在整個保留期內都準確,而且加蓋時間戳,隨時可檢索。
  21 CFR Part 11目前已被世界各主要壓片機廠商所認同并執行,Manesty的Xpress系列、Courtoy的Modul、Korsch的XL系列、IMA的Comprima系列都通過了21 CFR Part 11條例的認證。
2.4 其他方面
  在方便拆卸方面,為了保證工作效率,同時又能降低勞動強度,早在20世紀90年代初,FETTE即已率先開發出可換轉臺的P、PT型壓片機,能將上沖及軌道和下沖及軌道隨轉臺一起移出,免除了在機器上裝卸沖模的時間,提高了工作效率。英國Manesty的Xpress型和德國Korsch的XL型可換轉臺壓片機,盡管其下沖及軌道不能隨轉臺一起移出,但通過控制系統即可輕松地將它們相互反方向轉過一定的角度,給出換轉臺的空間。
  在方便清洗以及防塵方面,Manesty的Xpress型壓片機轉臺沖桿密封圈采用可拆卸結構,使得以往的清洗死角得以解決。意大利IMA的Comprima 300機種實現了在線清洗消毒(CIP/SIP)功能。Korsch的XL型號的壓片機采用穿墻結構,用墻體分隔主機與電氣柜,有效地解決電氣柜的防粉塵問題,同時也有利于電氣維修。英國Manesty采用聚氨酯密封圈結構的無間隙加料器,由于加料器底部與轉臺中模臺面實現零間隙接觸,免除了刮粉板的結構,避免藥粉在轉臺上經刮粉及回粉的反復流動而造成損耗,同時還能降低漏粉,有利于維持片重的一致性。意大利IMA的Comprima系列壓片機,采取在高速運行下的離心喂料方式,在整個壓片過程中,粉料始終在特殊形狀的、并保持密閉的通道內,可避免外部的光照、抵御潤滑油的污染以及使粉料損耗最小化。
結語
  多年來,我國壓片機的生產只是一味地仿制國外機型,缺乏足夠的創新,這嚴重影響了我們的進步。我們應該正視與先進國家的差距、借鑒國外先進水平、結合我國現實國情的同時,重視技術的開發創新,縮小與國外同行的差距,使我國的壓片機技術趕上并超過國際先進水平。
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